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肿瘤里发生的绝大多数复发的体细胞突变（recurring somatic mutations）都会影响到基因组里的蛋白编码区域。这些突变既可以激活癌基因，又可以使抑癌基因失活。不过也有好几种突变会影响基因组里占比更大的那一部分——非编码区，但这同样会导致基因表达的改变。这其中就包括大范围的基因组重排（largescale genomic rearrangements），从而为某个癌基因引入一个强力的启动子，或者将某个癌基因的启动子置于一个强力转录增强子的作用范围之内。Mansour等人在大约5%的T细胞急性淋巴细胞白血病（T cell acute lymphoblastic leukemias， T-ALL）患者中发现了一个非常小的突变，但这种突变却可以引入一个非常大的、功能超强的增强子，导致患者癌变。
最近发现，大部分让我们患病的遗传性基因组变异（inherited genomic variants）都位于基因组非编码区内，所以很多人都开始到肿瘤细胞的基因调控区域（gene regulatory regions）里寻找宝藏——体细胞突变，或称获得性突变（acquired mutations），也因此在黑素瘤（melanoma）细胞里发现了一个影响端粒末端转移酶催化亚单位（telomerase catalytic subunit， TERT）近端启动子（proximal promoter）的致病性突变（“driver” mutations）。虽然我们发现了越来越多能够影响远端增强子（distal enhancers）的致病性可遗传突变，可是直到最近，才发现了一些能够影响增强子的体细胞突变。
Mansour等人的发现主要是基于对TAL1癌基因高表达的T-ALL的观察而得来的。TAL1是一种DNA结合转录因子，以往的研究也发现，在TAL1癌基因附近有一些大范围的重排会导致该基因表达水平升高，但这一次又有了新发现。淋巴瘤（lymphoma）细胞只会表达TAL1等位基因中的一个基因，这说明一定在过表达的那个等位基因附近存在一个新的顺式作用元件突变（cis-acting mutation）。Mansour等人为了发现这个突变，围绕该基因的调控区域开展了大量的研究工作，看看其中哪些区域具备基因表达调控能力。他们发现Jurkat和MOLT-3这两个T-ALL细胞系都携带一个长达20kb的H3组蛋白第27位赖氨酸乙酰化修饰水平增高的区域，这种修饰与转录增强子和启动子的活性有关。对Jurkat和MOLT-3这两个T-ALL细胞系，以及原代T-ALL细胞系的该区域进行测序发现，在TAL1基因转录起始位点上游7.5kb的地方，插入了一段2~18个碱基组成的片段，即发现了一个插入突变。这些插入片段引入了1至2个MYB家族转录因子的识别位点。后续的试验发现，这些位点都能够与MYB转录因子结合，而且结合之后还会继续招募其他几个转录因子，比如GATA3、TCF12、RUNX1和TAL1等对造血作用（hematopoiesis）有调控功能的转录因子，以及CBP转录辅激活蛋白（transcriptional coactivator）等因子。
这些研究结果都表明，该插入突变形成了一个新的增强子，所以导致TAL1等位基因过表达。为了验证这个假说的真伪，Mansour等人决定使用CRISPR–Cas9基因组编辑技术来看看MYB结合位点是否对TAL1等位基因的表达起到了上调作用。将该增强子区域缺失掉之后，组蛋白乙酰化修饰水平和TAL1蛋白的表达水平双双出现下调，这说明发现的增强子形成突变（enhancer-forming mutation）的确起到了T-ALL疾病致病突变的作用。此外，与TAL1增强子结合的造血转录因子也能够与TAL1蛋白协同作用，互相进行调控，形成一个自我调节的正反馈通路。因此，在TAL1等位基因上游新出现的这个MYB结合位点的真正作用可能就是形成了这样一个正反馈途径，使TAL1等位基因锁定在一个病态的活化状态，从而导致肿瘤发生。由于在其他T-ALL病例中也发现在该基因上游存在一些突变情况不同，但都具备类似调控功能的突变，所以我们认为，不论每位患者体内发生的致病突变有多么不同，最终的结果一定是一样的，就是使TAL1等位基因锁定在一个病态的活化状态，从而导致肿瘤发生。
与之前发现的与增强子有关系的大范围基因组重排而导致的致病突变不同，Mansour等人发现的这种突变只是由几个碱基组成的、小规模的插入突变，但是也会引入1至2个转录因子结合位点，形成一个强力的增强子，促使肿瘤发生。该发现极大增加了未来工作的难度，除了需要了解参考基因组（reference genome）的功能之外，也非常需要了解每一个肿瘤细胞基因组的调控能力。Mansour等人的发现肯定也会引起一股新的、在其他肿瘤细胞中寻找这种小型突变的风潮。但是要在基因非编码区里找到，并且确认这种小型致病突变的难度也是非常大的，因为我们目前对基因调控区的认识本来就还不够深入，而使用短读长测序技术（short-read sequencing）又难以明确地发现小型的插入或者缺失突变。也正因为如此，Mansour等人采用的研究策略，即针对表达异常的等位基因进行研究，找到可以导致调控能力发生变化的突变，然后再用功能缺失试验加以验证，这样一套策略才显得格外有潜力。
