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星形胶质细胞是大脑的重要组成细胞之一,其数量几乎占到大脑总细胞数的50%。然而,在1846年德国解剖学家菲尔绍(R. Virchow)首次描述了胶质细胞之后的很长一段时间里,星形胶质细胞连同它的其他族类都被生命科学界大多数人所忽略,人们仅仅将胶质细胞群视为侍奉神经系统的“贵族”——神经元的“仆人”。然而,现在它正在以独特的魅力吸引着生命科学家的兴趣,承载着无数的科学期望和关注,成为充满魅力的“明日之星”。不久的将来,它会成为人类认识自身大脑和攻克神经系统疾患的一把不可或缺的钥匙。
从认识人脑开始:
星形胶质细胞最初的定义
作为地球上最具智慧的种群,人类自其文明诞生以来就从来没有停止过对自己的探索,其中何为思维与智慧的器官曾是一个困扰人类很久的难题。中国古代医学著作《黄帝内经》对脑作出的解释“脑为髓海”、“属奇恒之府”虽有一定的正确性,但它错误地认为“心主神明”,即认定心脏为思维的器官,这从根本上曲解了智慧的功能定位,并否定了脑的作用。2世纪,古罗马时期的盖伦(Galen of Pergamum)提出“大脑是心智的器官”,这大概是有史可循的人类对脑功能的第一次正确定义。但由于当时缺乏直接的证据,这一论断在其后1500多年中一直被视为妄言,始终无人问津;直至17世纪脑解剖学出现后,才逐渐使它被人们所接受。也可以说从那时开始,对人脑及人类神经系统的研究才开始进入一个系统和规模的阶段,神经科学或者说脑科学开始一步步登上生命科学的舞台。
历经18、19世纪的有所发展和20世纪的蓬勃兴起,神经科学渐渐将它的研究热点聚焦在细胞层面。伴随生命科学技术的不断进步,人们得以认识神经系统由两类细胞组成,即神经元和神经胶质细胞(neuroglial cell或glia)。其中神经元被认为是思维与智慧的细胞基础,即它承担了信息传递的任务;而所谓胶质(glia),最初取自希腊语glue,意即胶水,可见传统观点认为胶质细胞仅仅是将神经元“粘”在一起,是神经系统的网络支架和填充而已。
这些神经胶质细胞广泛分布于中枢神经系统和周围神经系统。星形胶质细胞是中枢神经系统中体积最大、数量最多、分布最广的一种胶质细胞。最初对它的命名可能基于其具有大量的由胞体向外伸出的放射状突起,外观宛如光芒四射的星星。这些突起长且有分支,伸展充填在神经元之间及神经元的突起之间,而与神经元如此亲密的分布也为星形胶质细胞发挥一系列生物学功能提供了可能性。这些突起的终末部分膨大并参与构成血脑屏障,起到了保护神经组织和从血液中摄取营养物质的作用。
需要指出的是,星形胶质细胞的突起不同于神经元的突起。每个神经元都有一个伸展着的长长的轴突,它携带电信号到末端,触发化学信号分子(神经递质)释放,这些递质通过很窄的细胞间隙(即突触间隙)过度到邻近神经元的树突或胞体上,与其上相应的信号接收装置(受体)结合,最终完成信息的传递;而对于星形胶质细胞来说,它的突起无轴突树突之分,也不具备通过上述电化学形式传递信息的功能。这一特质一度使科学家认为星形胶质细胞没有参与信息处理,而只有神经元才是脑学习、记忆功能的基础。在这种观念的指引下,19世纪末至20世纪前期神经科学家将大部分的热情和精力都投入到神经元的研究中,这使得在近50年的时间里,科学家几乎放弃了对星形胶质细胞及其他神经胶质细胞的深入研究。这样,星形胶质细胞在被发现后不久就被大多数人忽视了。
接踵而至的新发现
成长中的神经科学适逢新科技革命浪潮(始于1940年代末)的到来。这次革命给整个世界带来的不仅是技术上的革新,更重要的是科学理念的转变和意识层面的自我再认知与调整。在自省的过程中,神经科学家开始更加科学地把神经系统中的各类细胞作为一个共存群落来看待,也用更具理性的态度开始重新认识星形胶质细胞这一神经系统中的巨大细胞族群,同时新理念催生的技术革新与成熟应用则成为人们认识这颗“明日之星”的强兵利器,一度被忽视的星形胶质细胞逐渐展示出它在神经系统中的风采。
1964年,美国哈佛医学院的库夫勒(S. Kuffler)和波特(D. Potter)首次发现存在于心肌细胞之间的特殊细胞间连接方式——缝隙连接,也存在于星形胶质细胞之间及它与其他胶质细胞之间[1]。这种特殊的连接借由胞膜上的镶嵌蛋白组成直径较大的多个孔道,不同细胞间的孔道对合,从而将超大数量的星形胶质细胞连接成所谓的“合胞体”,即通过广泛的联通使无数星形胶质细胞组成一个对外界变化做出快速反应的统一体,也有人称之为胶质网络。网络的形成使得星形胶质细胞群可以协调一致,高效发挥调节局部离子环境、参与信号分子转导过程等诸多作用,而这些作用是保证神经系统正常运转所不可缺少的。目前对缝隙连接的后续研究仍在不断进行之中,这一特殊结构的存在对于神经系统的重要性与合理性正一步步被揭示出来。
1969年,美国斯坦福大学的伍福廉(L. Eng)首次阐明了已分化星形胶质细胞内一种名为胶质细胞源性纤维酸性蛋白(glia fibrillary acidic protein,GFAP)的氨基酸组成[2]。它是星形胶质细胞“细胞骨架”的成分之一,最基本的功能是保持细胞形状与结构的稳定性。利用分子生物学技术手段,人们进一步发现了GFAP的多功能性。首先,相对成熟的星形胶质细胞会含有更多量的GFAP,因而GFAP可以作为星形胶质细胞成熟的特异性标志;其次,当中枢神经系统受到损伤时,星形胶质细胞会处于一种“激活”的状态,其形态数量及生物学功能都发生改变,尤其GFAP含量会有快速而显著的增高。因而它成为鉴别激活的星形胶质细胞及研究其作用的重要标志蛋白;另外,近年来利用基因敲除动物为模型进行的实验,陆续提出和证实了更多GFAP可能存在的功能,如GFAP参与生物节律的形成、参与学习记忆过程等。对这一关键蛋白的研究说明星形胶质细胞通过调控其特异蛋白的表达参与中枢神经系统的多项重要生理病理过程。
以上所述是星形胶质细胞中具有代表性的特有蛋白质组成与结构。从细胞分化的角度讲,高度分化的神经元在功能上表现其专一性(即传递信息)的同时必然丧失了另一部分功能,这其中有些功能是维持神经系统微环境或神经元本身生存所必须的,这时的神经系统自然会发展能够代替行使这些缺失功能的神经细胞——星形胶质细胞便是这些细胞中最重要的一种,这一点从它与神经元的代谢协作上可以更清楚地看出来。
一般人的脑重量虽仅占体重的2%~3%,但脑耗氧量却占到了人体耗氧总量的20%~25%之多。脑能量代谢的速度非常快且对能量依赖程度非常高,然而因为神经元本身的高度分化,使得它不能独立完成能量代谢转换过程。星形胶质细胞含有神经元没有的葡萄糖和氨基酸代谢中的关键酶分子,可以辅助完成神经元不能单独完成的代谢步骤;再加上它们密切分布于神经元周围,通过与神经元之间形成一定的代谢循环通路,它们自然而然成为神经元能量来源的保证和代谢顺利进行的基础。从这种意义上来讲,星形胶质细胞群像是中枢神经系统的“肝脏”,不仅保证脑内能量的获取,还能及时促进代谢产物转化、防止有害中间产物堆积,对维系神经系统的正常运转有着决定性的重要意义。