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A DNA Replication Mechanism for Generating Nonrecurrent Rearrangements Associated with Genomic Disorders
Jennifer A. Lee,1 Claudia M.B. Carvalho,1 and James R. Lupski1,2,3,
1 Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, TX, 77030, USA
2 Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine, Houston, TX, 77030, USA
3 Texas Children's Hospital, Houston, TX, 77030, USA
Corresponding author
James R. Lupski
jlupski@bcm.tmc.edu
The prevailing mechanism for recurrent and some nonrecurrent rearrangements causing genomic disorders is nonallelic homologous recombination (NAHR) between region-specific low-copy repeats (LCRs). For other nonrecurrent rearrangements, nonhomologous end joining (NHEJ) is implicated. Pelizaeus-Merzbacher disease (PMD) is an X-linked dysmyelinating disorder caused most frequently (60%–70%) by nonrecurrent duplication of the dosage-sensitive proteolipid protein 1 (PLP1) gene but also by nonrecurrent deletion or point mutations. Many PLP1 duplication junctions are refractory to breakpoint sequence analysis, an observation inconsistent with a simple recombination mechanism. Our current analysis of junction sequences in PMD patients confirms the occurrence of simple tandem PLP1 duplications but also uncovers evidence for sequence complexity at some junctions. These data are consistent with a replication-based mechanism that we term FoSTeS, for replication Fork Stalling and Template Switching. We propose that complex duplication and deletion rearrangements associated with PMD, and potentially other nonrecurrent rearrangements, may be explained by this replication-based mechanism
名词解释：
1.佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease，PMD)是一组罕见的不同的疾病组合的总称，为一种嗜苏丹脑白质营养不良。嗜苏丹为一种染色性质，由某种偶氮化合物与脂质反应形成，阳性染色提示髓鞘溶解破坏。Pelizaeus(1885)首次报道本病，认为是一种遗传性中枢神经系统变性病，病理特点是髓鞘脱失，最初主要影响男性。本病的流行率可能为1/10万。目前，遗传与分子学研究认为佩-梅病主要是性连锁隐性遗传病，致病基因为人类蛋白脂蛋白(proteolipid protein，PLP)基因，这种基因位于X染色体(Xq22)上，由7个外显子组成，大小17kb，编码中枢神经系统大部分髓鞘蛋白。本病与PLP基因多种多样的突变有关，最常见是点突变导致单个氨基酸置换。此外无义突变、RNA剪切缺陷以及整个PLP基因缺失或基因功能失活等均可导致本病，部分病人为常染色体隐性遗传。
2.所谓“人类基因组差异”，研究的不是ＤＮＡ（脱氧核糖核酸）上有遗传意义的片断——基因，而是ＤＮＡ的基本组成单元——单核苷酸之间的碱基差别，即所谓的单核苷酸多态性。
《科学》杂志负责评选工作的编辑罗伯特·孔茨说：“多年来，我们一直谈人与人如何相像，甚至人与猿如何地类似。２００７年的几项前沿研究则使我们第一次了解到，人与人的ＤＮＡ之间也存在很大不同。”
孔茨说，这是一个概念性认知上的飞跃，将会对从医生治病到我们看待自己以及保护个人隐私等很多事件产生影响。今年，有十多个研究项目采用了全基因组关联分析方法研究单核苷酸多态性，这种分析方法是通过比较病人和健康者的ＤＮＡ，来确定哪些微小差异会带来疾病风险。
《科学》杂志说，这种分析方法使人们对许多疾病有了新认识。在此基础上，科学家找到了与心房颤动、自体免疫性疾病、躁狂抑郁症、乳腺癌、结肠癌、１型和２型糖尿病、心脏病、高血压、多发性硬化症以及风湿性关节炎等疾病相关的基因。
此外，今年诞生了一个新的行业，那就是个体基因组测序。今年５月，ＤＮＡ双螺旋结构发现者之一的詹姆斯·沃森成为世界上首个拥有这种图谱的人。然而，这种测序的费用介于３０万美元至１００万美元之间，对多数人来说还是太贵了。
不过，随着技术进步，测序成本有望在不久的将来大大降低。当这一天到来时，许多人将会拥有自己的个体基因组图谱，这将使他们知道自己容易罹患哪些疾病。
