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纵观当今生物医学研究,干细胞研究无疑是最热门的领域。1998年,来自威斯康辛大学的Thomson JA等人在science杂志上报道首次成功建立了人胚胎干细胞系。由于人胚胎干细胞系可以分化成人体任何一种细胞(包括神经、心肌、造血、肝脏、胰腺等细胞)并应用于移植,为多种困扰人类的疾病提供了全新疗法,因此,该研究立即引起科学界巨大轰动,开创了干细胞研究的全球浪潮。2006年,日本京都大学教授山中伸弥(Shinya Yamanaka)等人在Cell杂志上报道通过转染四种转录因子(Oct4,Sox2,Klf4和C-Myc)将小鼠成纤维细胞重编程为诱导多能性干细胞(induced pluripotent stem cells,iPS cells)。由于该方法解决了传统方法建立病人特异多能干细胞的致命缺点(效率低,需要大量卵细胞;建立胚胎干细胞系需要破坏胚胎,引起道德伦理争议;目前尚无人核移植多能干细胞建系的成功报道),因此,该研究立即在全球掀起iPS研究的浪潮,使该领域称为热门中的热门。2009年,奥巴马上台后宣布废除对胚胎干细胞研究的禁令,该项措施极大推动了美国的干细胞研究。总之,干细胞研究是当前最热门、进展最快、最振奋人心的领域。
顺应国际形势,在政府大力支持和广大科研人员努力攻关下,我国的干细胞研究发展迅速。在过去的一年里,我国科学家在干细胞研究的多个领域取得重大突破,部分发现属国际首次。下面就各个领域展开点评。
一、 iPS,iPS and iPS
和全球的趋势一样,iPS研究同样是我国干细胞研究最热门的领域。我国科学家在以下方面取得重大突破。
1.1 模式动物iPS系的建立
由于iPS几乎具有ES的所有特性,因此模式动物(尤其是ES建系难度大的物种)iPS系的建立可以极大促进相关领域的科研活动。继2008年12月北京大学邓宏魁教授的实验室在Cell Stem Cell上报道首次建立恒河猴(rhesus monkey)iPS系,2009年1月中科院生化细胞所肖磊研究员的实验室在Cell Stem Cell上和美国scripps研究所丁盛的实验室同时报道首次建立大鼠iPS系。由于大鼠是一种重要的模式动物,应用于多种疾病模型,且在该项研究之前尚无大鼠胚胎干细胞成功建系的报道,因此该项研究在国际上引起巨大轰动,Cell Stem Cell对该发现做出专门评论。2009年4月,肖磊实验室完成了猪iPS细胞的建立,相关研究成果被J Mol Cell Biol杂志接受;随后,中科院广州生物医药与健康研究院的裴端卿教授的实验室也在J Biol Chem上报道建立西藏小型猪(Tibetan miniature pig)的iPS系。由于猪的许多生理功能指标更接近人类,因此这两项研究具有极大的应用前景。
1.2 iPS建系优化及病人特异iPS系的建立
2009年8月,中科院健康科学研究所金颖研究员的实验室发现,利用人成纤维细胞作为滋养层细胞(feeder),在不添加白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor, lif)的情况下,可以诱导神经前体细胞重编程为iPS细胞。该项研究成果发表在PLoS One。11月,该课题组在Hum Mol Genet上报道一种高效建立iPS系的方法:利用人羊水来源的细胞作为重编程的起始细胞,可以快速高效的建立人iPS系,为人iPS建系所需时间最短、效率最高的手段。
2009年9月,中科院北京生命科学研究院研究员高绍荣的实验室在Cell Research上报道建立β型地中海贫血病人的iPS系,为该病发病机制的研究、治疗药物的筛选及细胞移植治疗提供了有力的工具。
1.3 iPS发育潜能的研究及定向分化
2009年8月,高绍荣的实验室在Cell Stem Cell上首次报道通过四倍体互补实验(tetraploid complementation)得到完全由iPS细胞来源的成体小鼠。9月,中科院动物所周琪研究员的实验室和美国scripps研究所Baldwin KK的实验室在Nature上报道了同样的研究结果。四倍体互补试验是检测干细胞发育潜能最严格的标准,该研究表明iPS具备和ES同样的发育潜能,打消了某些人担心iPS不能完全替代ES的顾虑。
iPS的应用首先要求将iPS高效的分化成功能细胞。2009年8月,邓宏魁的实验室在Cell Research上报道成功将人iPS细胞高效的分化成能分泌胰岛素的成熟胰岛细胞。11月,该研究组又成功的将人iPS细胞分化成肝细胞,该研究同样发表在Cell Research上。2009年12月,裴端卿带领的研究小组发现,通过在培养过程中添加维生素C使iPS诱导效率提高了10倍。通过老鼠和人细胞实验发现,培养时添加维生素C可促进相关基因表达,推动体细胞进入重编程状态。该成果发表于Cell Stem Cell杂志。