西亚试剂： Cell:美国科学家揭示tRNA对细胞和癌症转移的影响

 2016年6月2日，国际著名学术杂志《Cell》杂志在线发表了美国洛克菲勒大学Elizabeth和Sohail Tavazoie合作发表关于tRNAs数量的波动对单个细胞的命运和影响像转移性乳腺癌造成巨大的影响的研究论文。Sohail Tavazoie副教授说：“长期以来我们一直认为这些分子仅仅是参与蛋白质翻译过程的中介物。”但Tavazoie实验室的新研究表明，tRNA动态有可能对调节细胞中的蛋白质类型起重要作用。

拼写极其重要

在英语中一些词汇可以不止一种方式拼写出来，就像 “color”和“colour”表示同一个意思。我们的遗传密码也是这样。

当细胞激活一个基因生成蛋白质时，它们的基因组拼读出三个字母组成的单词——密码子。每个密码子特异性表示蛋白质的一个构件。但在某些情况下，两个或数个密码子表示的是同样的构件。密码子是由tRNAs来读取，一个tRNAs对应一种拼读。

所有生物都使用的是相同的语言，但不同的生物和不同组织之间密码子的选择和tRNA可用性各异——就像“colour”拼写在英国人中占主导地位，而“color”在美国人中更为常用。

微小变化造成巨大的影响

数十年来，研究人员一直认为这些tRNAs对细胞的功能影响很小。这些分子一直很难研究，Tavazoie研究小组想知道tRNAs数量改变是否会影响细胞功能。

Tavazoie说：“传统上，很难利用标准方法来定量细胞中的tRNA数量。”论文的第一作者、实验室前博士后Hani Goodarzi和研究助理Hoang Nguyen设计并应用了一种新方法，采用最先进的基因组测序技术来测量不同细胞类型中的tRNAs量。

该研究小组选择比较了来自健康个体的乳腺组织和来自乳腺癌患者的肿瘤样本——包括未发生转移的原发肿瘤，和高度侵袭性的转移肿瘤。

他们发现，相比于未发生转移的原发肿瘤或健康样本，转移细胞及转移肿瘤中两种特定tRNAs的水平显著增高。Tavazoie说“有4种不同的方式编码蛋白质构件精氨酸(arginine)，但只有一种识别密码子CGG的tRNA与转移增强相关联。”

在转移肿瘤样本中识别密码子GAA，编码谷氨酸(glutamic acid)的tRNA也升高。

研究小组猜测，这些tRNAs水平增高有可能实际上驱动了转移。采用原发、非转移肿瘤小鼠模型开展研究，研究人员提高了这些tRNAs的生成，发现这些细胞变得更具侵袭性和转移性。

他们还完成了逆向实验，获得了预期的结果：降低转移癌细胞中这些tRNAs的水平可减少动物体内的转移发生率。

驱动转移

两种tRNAs是如何驱动转移的?研究人员与洛克菲勒大学蛋白质组学机构成员合作，探究了随着这两种tRNAs水平增高细胞内发生的蛋白质表达改变。

Tavazoie说：“我们发现许多基因整体增高。因此我们分析了它们的序列，发现其中大多数显著提高了这两种特定密码子的数量。”

根据研究人员所说，两个基因在列表中特别突出。特异的谷氨酸tRNA水平增高强有力地直接诱导了EXOSC2和GRIPAP1基因。

“但我们突变GAA密码子为GAG时(由于它们均拼读出蛋白质构件谷氨酸，这是一种‘沉默’突变)，我们发现增加tRNA数量不再会提高蛋白质水平，”Tavazoie解释道。这些蛋白质被发现驱动了癌症转移。

研究人员说，这项工作挑战了以往有关tRNAs功能机制的认知，提出tRNAs可以调节基因表达。Tavazoie指出：“值得注意地是，在一种细胞类型中，遗传序列的同义突变可以显著地影响特定蛋白质和它们转录物的水平，以及细胞的行为方式。”以上资料由西亚试剂：http://www.xiyashiji.com/提供