西亚试剂 ：以Piezo通道为靶点的药物设计与开发提供理论依据。

肖百龙研究员于2013年1月到清华大学药学院组建自己的研究组，并任职清华-北大生命科学联合中心以及清华大学IDG/麦戈文脑科学研究院，致力于对Piezo通道家族的结构功能、生理及病理学意义、及药物筛选与开发研究。利用其研究组在Piezo蛋白的分子生物学、蛋白重组表达及纯化、电生理功能研究的坚实基础，在揭示Piezo通道家族的结构功能关系方面取得系列重要进展。

通过与高宁研究组及杨茂君研究组合作，在国际上率先解析重组表达的鼠源全长Piezo蛋白的亚纳米级别分辨率冷冻电镜三维结构。Piezo1同源三聚体整体呈现类似于三叶螺旋桨的架构，远端胞外区呈现扇叶结构，最后一个胞外区正好位于结构中心且呈现帽子样结构，每一个螺旋桨骨架由至少14个明显的跨膜区组成，每个骨架下面还含有一个长的“横梁”支撑上面的跨膜区(图A)。这一整体特殊新颖的结构也暗示了Piezo蛋白家族可能通过胞外的扇叶区去感受机械力进而调控中心成孔区的开放关闭状态。该研究成果于2015年9月21日以长文形式发表在《自然》(Ge et al., Nature 2015)。

Piezo1通道结构的解析为进一步揭示其分子工作机制奠定了重要基础。但是由于其分辨率的限制，Piezo通道的重要功能域定位以及其离子流通和机械力传导的分子机制等问题有待解决。该研究组发表于神经科学领域著名杂志《神经元》的研究长文 (Zhao et al., Neuron 2016)聚焦这些关键科学问题，利用生化分析与电生理等功能研究手段，首次报导在序列和结构上高度复杂的Piezo1离子通道以功能区模块化的方式来行使其作为一类精细的机械力门控阳离子通道：其羧基段包含最后两次跨膜区的约350个氨基酸可以形成一个独立的负责离子通透的孔道区模块 (Pore module)，而剩余的氨基段约2200个氨基酸能够作为一个独立的机械传感模块 (mechanotransduction module) (图B)。

非常有意思的是，基于这一工作原理，他们可以人为构造出一类机械力门控离子通道。当把Piezo1蛋白的机械传感模块与正常不具备机械敏感性的酸敏感离子通道嵌合在一块，就能赋予该人造嵌合体离子通道机械力敏感性，有力佐证了他们所提出的Piezo1离子通道的工作机制模型。

他们的研究还进一步鉴定了孔道区上决定离子通透性质(譬如单通道电导、孔道区阻断、阳离子和阴离子之间或二价阳离子与一价阳离子之间的选择性)的关键氨基酸位点 (图C)。这些研究结果有力推动了我们对这一类全新的重要离子通道蛋白的离子通透和机械力传导机制的理解，也为将来以Piezo通道为靶点的药物设计与开发提供理论依据。以上资料由西亚试剂：http://www.xiyashiji.com/