西亚试剂 :证明HSP90 和CDC37协同伴侣分子复合物介导的蛋白质折叠是程序性坏死过程中RIP3激活过程的一个重要组成部分

在最新的研究中，研究人员进一步利用正向化学遗传学方法，通过针对细胞坏死通路，高通量筛选30万个小分子化合物，寻找到一系列全新的，能够高效阻止细胞坏死发生的小分子化合物，其中包括一种从越南巴豆(Croton kongensis)科植物中分离得到的二萜类天然产物kongensin A (KA)。KA是一个非常高效的程序性坏死抑制剂及细胞凋亡诱导剂，且它的分子作用机制和之前的细胞坏死抑制剂如：NSA等都不同，因此暗示了全新的生物作用机制。通过利用雷晓光实验室开发出的一类新颖、高效的生物正交反应TQ-ligation (Li et al., JACS 2013)，他们揭示出HSP90是KA的一个直接的细胞靶标。通过体外生化实验和蛋白质质谱研究进一步证实KA共价结合HSP90中间结构域中从前未确定特征的第 420位半胱氨酸，进而将HSP90与它的协同伴侣分子CDC37分开，由此在多个细胞系中抑制了RIP3依赖性的程序性坏死并促进了凋亡。该研究证明HSP90 和CDC37协同伴侣分子复合物介导的蛋白质折叠是程序性坏死过程中RIP3激活过程的一个重要组成部分。通过小分子特异性地阻碍这一过程可以有效地抑制程序性细胞坏死，并对相关疾病如：TNF-α引发的全身性炎症反应综合征具有治疗效果。该工作作为Featured Article在《Cell Chemical Biology》上发表，并且得到同期内的亮点工作新闻评述“The importance of being chaperoned: HSP90 and necroptosis”。以上资料由西亚试剂：http://www.xiyashiji.com/