西亚试剂：基因组分析揭示食管鳞状细胞癌突变基因与突变特征

山西医科大学研究员采用全基因组测序(WGS)及全外显子组测序(WES)的方法，揭示出了食管鳞状细胞癌的一些突变标签和频繁突变的基因。研究论文发表在Cell出版社旗下的子刊《AJHG》杂志上。

食管癌(EC)是全球第8位最常见的癌症及第6大致命癌症。由于较难早期确诊其往往预后不良，5年生存率为10-25%。临床上，这一异质性的疾病被分为两种亚型：食管腺癌(EAC)和食管鳞状细胞癌(ESCC)。全球大约70%的ESCC病例发生在中国，华北的太行山区是ESCC发病率最高的地区。在中国ESCC的发病风险与饮食习惯(例如，吃辛辣食物和嚼槟榔)和家族史有关。酗酒和烟草消费可以解释西方国家近90%的ESCC病例，但在中国却并非主要因素。

DNA损伤和修复过程会在癌症基因组中生成一些体细胞突变，留下一些突变标签。近期一些研究分析来自恶性黑色素瘤和肺癌的综合突变目录，揭示出了紫外线和烟草致癌的特征性突变模式。全外显子组研究确定了ESCC中某些体细胞点突变的特征，鉴别出了与ESCC相关的一些基因：ZNF750 (MIM 610226), FAT1 (MIM 600976), FAT2 (MIM 604269)和 FAM135B，以及存在于诸如PLCE1 (MIM 608414), XPF (MIM 133520), ALDH2 (MIM 100650)和 MTHFR (MIM 607093)基因中的一些点突变，揭示出吸烟和不吸烟的ESCC患者之间具有不同的标签。然而这样的研究只局限于少数的基因，尚不清楚这些研究结果是否能够代表ESCC整个基因组中的突变过程。

为了鉴别全基因组的突变标签，在这篇文章中研究人员对104名ESCC患者进行了全基因组和全外显子组测序，并将他们的数据与从前报道的88个ESCC样本的数据结合在一起，由此揭示出在192个肿瘤中47%的都有APOBEC介导的突变标签，表明了APOBEC催化的脱氨基作用是ESCC中的DNA损伤的一个源头。并且，他们还发现在以APOBEC为标签的肿瘤中富含 PIK3CA热点突变(c.1624G>A [p.Glu542Lys]和 c.1633G>A [p.Glu545Lys])，在ESCC中未观察到有吸烟相关的标签。

采用全基因组测序分析样本，研究人员鉴别出了CBX4和CBX8的局灶扩增 (focal amplification)。在组合群体中，他们发现除了一些已知的突变外，AJUBA，ZNF750，PTCH1，染色质重塑基因CREBBP和BAP1发生了频繁的失活突变。功能分析结果表明有几个基因CBX4, CBX8, AJUBA和ZNF750在ESCC中起作用。值得注意的是，在104个ESCC肿瘤中近60%的肿瘤hedgehog信号和PI3K信号信号高度活化，表明靶向这些信号通路有可能是一种尤其有希望的ESCC治疗策略。

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