西亚试剂：解析至关重要的受体

来自斯克里普斯研究所(TSRI)的科学家们，与几家研究机构和制药公司合作，发布了与许多脑疾病及全身正常生理相关的一个受体的首个三维(3D)结构。令人惊讶的是，这些结构使得研究人员重新认识了机体是如何利用大麻素——一种在化学上与大麻有联系的天然物质的。

发表在6月18日《细胞》(Cell)杂志上的这项新研究，阐明了溶血磷脂酸(LPA)受体的分子结构。LPA小脂肪分子家族是更广泛的一类脂肪分子(溶血磷脂)的一个组成部分，它与包括脑积水、疼痛、缺氧性脑损伤、精神病、多发性硬化症、纤维化和癌症等许多的疾病有关联。

TSRI教授Jerold Chun说：“这项研究对于了解并有可能治疗大脑有着特别的意义。这是揭示的第一个LPA受体结构——它给我们带来了两个惊喜。”

克服挑战

Chun和同事们是在大约20年前从事大脑研究时首次发现了这一称作为溶血磷脂酸受体1(LPA1)的蛋白。LPA1受体是一个跨膜蛋白，可与机体内的LPA结合。当与LPA结合之时，LPA1会向细胞发送信号影响一系列的相关功能，例如细胞迁移、形状、生存和增殖。

尽管科学家们知道LPA1的重要性，Chun实验室对于这一分子的生物学研究表明它是一类G蛋白偶联受体(GPCRs)——众所周知，这类受体很难成像。

为了克服这一挑战，在这些研究中该研究小组采用南加州大学Bridge研究所主任Raymond Stevens和同事们开发的一些技术，通过日本小野制药(Ono Pharmaceutical)的研究人员合成的一些药物样小分子稳定了这一受体。由此形成了适用于高分辨率成像技术——X射线晶体学的一些晶体。

结果数据揭示出了LPA1的两个重要特征。

重新认识

一个特征就是发现了LPA1的顶部缺乏任何形式的“帽子”。相反，它有一个开口，在那里配体可以从细胞外面陷入结合口袋中。这使得亲水性的配体可以避开环绕着受体的疏水脂质，由此解开了一个长期存在的谜题：与血液和其他液体中蛋白质结合的LPA是如何能够轻易地激活LPA1的。

重要的是，研究人员发现LPA1有一个“袋状”结合口袋，表明其他的分子可以结合到这一口袋中。这种进入途径与从前结晶的一种不同溶酸磷脂的受体S1P1相反，S1P1具有一种更加线性的、刚性的结合口袋。

这一结构细节使得研究人员能够辨别出可以激活PLA1的新配体。在以往的研究中，Chun实验室鉴别出了LPA1和大麻素受体之间相似的蛋白质序列，但两个受体通常已知的配体都不能激活LPA1。通过这一结构数据，研究人员检测了有可能激活LPA1的改良版本的大麻素配体。

新研究论文证实了这一预测，提供了首个证据证实两个系统通过一种共同的受体“串扰”，确立了两个不同的脂肪家族——LPAs和大麻素类之间的新关系，提供了一些新的策略来了解及治疗接入这些不同的脂质信号。

“这一系列的结构进一步证实了，脂质受体领域可以加深我们的理解：密切相关的GPCRs不仅通过结合互作还通过进入途径区别了非常相似的内源性配体，”Hansen说。

“这是以一种新的方式来了解信号脂质与它们受体之间的基本互作，”Chun说。

Chun将这项新研究称作为实验室在20年前发现LPA1以来“一章的结束”，并通过这一新确立的与大麻素信号的联系“开启了另一章节”。