西亚试剂：复制压力促进造血干细胞老化

组织更新是一个基本的生理过程，其依赖于长寿命的、自我更新干细胞的再生能力。然而在衰老的过程中，干细胞的功能会逐渐减退。像其他的长寿命干细胞一样，随着衰老造血干细胞(HSCs)往往会累积损伤。这样的损伤会降低HSCs再生血细胞谱系的能力，提高白血病等疾病的风险。但目前对于引起这种损伤的原因，以及它导致衰老HSCs功能减退的机制却知之甚少。

在细胞增殖过程中DNA复制之时往往会产生一些遗传错误，当细胞无法修复这些错误时则会发生DNA损伤。存在DNA修复缺陷的小鼠和人类比没有这种缺陷的小鼠和人类衰老得更快，表明了DNA损伤是干细胞，尤其是老化HSCs衰退的主要推手。但对于导致HSCs DNA损伤的潜在原因却一直存在激烈的争议。因为细胞内在和外在的一些因素都可以影响老化HSCs定位的环境。

为了探究老化HSCs中DNA损伤的起源和影响，加州大学旧金山分校的Johanna Flach和同事们，比较了分离自年轻和老龄小鼠骨髓的HSCs。相比年轻的细胞，老化的HSCs显示功能衰退，以及表明DNA损伤的γH2AX信号。伴随着γH2AX，一些与无效DNA复制(称作为DNA复制压力)相关的蛋白质丰度升高，它们促进了ATR信号，改变了许多的细胞功能。这些细胞还显示出延迟进入及通过S期——组是在细胞周期的这一时期进行复制。此外，在老化HSCs中DNA复制往往停滞，标志细胞核染色体断裂的53BP1 bodies增多。

为了查明导致老化HSCs中复制压力增高的分子缺陷，Flach等比较了年轻和老化HSCs中的基因表达谱。发现相比于年轻HSCs，老化HSCs中编码MCM4和MCM6蛋白的基因表达减少。MCM4和MCM6是正确的复制必需的一种MCM蛋白复合物的两个组成元件。

作者们发现，采用实验方法耗尽年轻HSCs中的MCM4和MCM6会损害细胞的功能。将这些细胞植入到小鼠体内，像老化HSCs一样它们显示出较差的再生血液系统的能力，表明低水平的MCM4和MCM6与复制压力，及由此导致的功能衰退有关。与之相一致，采用化合物引起复制压力也可损害年轻的HSCs。

最后，Flach等调查了γH2AX存在于停止增殖、因此无法体验复制压力的HSCs中的原因。他们在核糖体DNA(rDNA)内一些基因中发现了长期损伤信号迹象，其中许多的基因编码了与核糖体组装相关的元件。由于rDNA难于复制，因此易于遭受复制压力。作者们证实，持续的损伤与一些rDNA基因低水平表达有关。细胞生成了较少的核糖体，因此无法产生足够的蛋白质来支持细胞功能，这种状态称之为核糖体生物合成应激(ribosomal biogenesis stress)。

这些研究结果表明了，老化HSCs经历了复制压力和核糖体生物合成应激。前者有可能触发了后者，其至少对老年血液再生受损负部分的责任。

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