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西亚试剂:Transcriptional regulation of autophagy by an FXR–CREB axis

表达直接或间接受到FXR/CREB和PPAR-α控制的自噬基因数量相当的多,其中一些基因还与几个自噬步骤相关。例如,Seok等发现CREB通过直接转录激活TFEB蛋白——这一溶酶体生物合成和自噬的主要调控因子诱导了自噬。TFEB还促进了PPAR-α的表达及活性,由此激活了肝脏中的脂质降解信号通路。

因此,这些研究结果表明了CREB和TFEB,以及核受体蛋白FXR及PPAR-α均属于同一转录网络。这一网络受到营养物的调控,并控制了自噬。这一转录程序在细胞核中起作用,并与调控快速诱导自噬的细胞质信号通路密切关联。在摄食情况下,营养物质传感激酶、饥饿诱导自噬的主要调控因子mTORC1,通过将TFEB留在细胞质中介导了这些互作,而在禁食期间其允许了TFEB入核,并以相反的方式调控了PPAR-α的转录抑制蛋白NCoR1入核。

以往的研究曾证实自噬在脂质降解中起作用——在一个称作为噬脂(lipophagy)的过程中,脂滴被纳入到自噬囊泡中,随后传送到溶酶体进行降解。在不同的细胞区室如细胞核、溶酶体、自噬囊泡和线粒体中起作用的各种脂质降解机制需要一个整合的调控网络。当前的两项研究清楚地表明了,FXR和PPAR-α在转录水平上调控了噬脂。

了解到自噬和核受体之间的关联,增进了我们对于自噬系统的认识,因为一些核受体参与了许多的信号通路。还需要更多的研究来全面地了解不同的生理和病理情况是如何调控这一过程的。此外,仍然需要确定介导了饥饿反应的一些转录机制,是否也被用来响应了其他需要能量的状况,例如体育锻炼和低温,或是诸如癌症等疾病。最后,用药物调控这些信号通路有可能为对抗广泛的疾病指出了一些可能的治疗策略。

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