西亚试剂：瞄准miRNA的抗癌火箭炮

自从发现microRNAs(miRNAs)在控制人类疾病中扮演着关键的角色以来，人们一直希望能够将这些短片段的非编码RNA分子转化为癌症的一种治疗策略。但由于大量的生理和细胞屏障阻止了以miRNA为基础的疗法真正触及肿瘤细胞，大大阻碍了这一有前景的应用。

现在科学家们发现了一种新型的传送平台，利用肿瘤微环境的独特特性其可以让类似于miRNA镜像的反义分子进入到癌细胞中。这些研究结果提出了开发以miRNA为基础的抗癌药物以及靶向性药物传递的一种新模式。研究论文在线发表在《自然》(Nature)杂志上。

论文的资深作者、贝斯以色列女执事医疗中心(Beth Israel Deaconess Medical Center)癌症中心RNA医学研究所(iRM)主任Frank Slack博士说：“我们一直在努力地证实当某些关键的miRNAs在细胞中过表达时，它们会引起癌症。在这篇论文中，我们现在显示了一个新的癌症治疗靶点的适用性和有效性。”

在过去的10年里，Slack一直在调查miRNAs作为癌基因和肿瘤抑制基因的作用，阐明了一些miRNAs对于细胞生长、分裂、生存和迁移至关重要的一些过程的调控机制，所有这些都可以在癌症中发生错误。他的研究工作揭示出一些miRNAs是癌症中的有效靶点。

在这项新研究中，Slack和合著者构建出了一种小鼠模型来研究一种叫做miR-155的miRNA分子。当miR-155过表达时，可导致形成一种难于治疗的血癌类型——弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。“我们猜想借助于一种可与miR-155结合的反义分子，我们可以抑制miR-155的功能，”Slack说。当与这一原始的分子结合时，反义分子可以关闭RNA的活性。但首先它必须要到达那里。

Slack说：“有许多重大的障碍阻碍了触及这一肿瘤细胞靶标。其中一些障碍包括肾脏对反义分子的清除以及它们在肝脏中的蓄积，肝脏可以吸收所有全身注入的药物。并且，即便可以触及目标细胞，这些分子还必须能够穿过细胞膜，避免被胞吞作用(endocytosis)降解。如果将我们的反义分子想象成弹头，那我们还必须要找到合适的‘火箭’来将它确实地传送到靶标处。”

这种“火箭”事实上是携带低pH值诱导跨膜结构的一种肽，这意味着只有在细胞处于低pH值的情况下时，这种肽才会插入到细胞膜中。肿瘤细胞提供了一个理想的环境。

Slack说：“不同于正常细胞是通过糖酵解和氧化磷酸化来生成能量，癌细胞在高速度的糖酵解之后生成了乳酸。这一独特的特性导致了酸性的肿瘤微环境，这是关键所在。当我们将我们的反义分子弹头附着到这一pHLIP肽上时，它不仅成功地让自身插入到了肿瘤细胞中，还将反义分子拖到了细胞内。现在这一‘弹头’可以调度部署，真正地抑制miRNA的功能，控制癌症生长。”

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