西亚试剂：3种人体中存在的Ras在结构和氨基酸序列方面非常相近

这3种人体中存在的Ras在结构和氨基酸序列方面非常相近。研究人员推测，它们的功能也大致相同。大多数用来研究Ras蛋白的手段——细胞培养、转基因小鼠以及抗体——利用的都是H-Ras，该蛋白比其他两种蛋白结构更容易操作。“所有人，包括我自己在内，都认为既然我们可以了解H-Ras的一切，为什么还要劳神费力地去研究另外两种蛋白呢?”Der说，“不走运的是，大量资金也因此被抛向这种错误理念。”

为了保持这两种细胞持续工作，细胞会发生权变(即应激变化)。在脂肪酸尾巴缺位的时候，另外一种酶会附加到另一种不同的脂肪酸尾巴上，使实验药物失去效用。

此次事件使Ras领域的研究人员一时陷入挫败，后来也确实花费了较长时间才有一些研究人员愿意再回头看一眼Ras蛋白。大约10年之后，相关领域的研究人员又开始重整旗鼓，从头再来。“好像突然之间，人们四处奔走相告说，‘嗨，这仍然是致癌基因领域的一个重要目标。10年来还没有人在这一领域作出任何成绩，让我们来作出一些成绩吧!”Waldmann说。这一次，研究人员采用了一种全新的方法，即寻找Ras引发的肿瘤弱点。

其中的一个弱点就是“合成杀伤力”。当Ras蛋白处于过度开启状态时，癌细胞经常来自其他分子通道。阻断这里的其他分子通道可能不会影响健康细胞，但是却可以杀死Ras驱动的肿瘤细胞。然而，去年10月，瑞士制药公司诺华全球肿瘤首席科学家William Sellers却表示，他与团队没能重复Ras合成杀伤力的实验。“我怀疑，这并非最适宜的目标。”他说。

给Ras蛋白“量体裁衣”

由于头脑中有了“合成杀伤力”方法的最新失败案例，一些科研人员开始把目标对准Ras本身。“我们决定必须直接面对Ras。”纽约州哥伦比亚大学化学生物学家Brent Stockwell说。

同时，过去5年来，在计算机建模、筛查药物化合物等方面的技术进步也为针对Ras蛋白表面光滑性的问题提供了新的希望，打开了Ras蛋白的核心地带，Stockwell说。比如，研究人员现在可以更好地预测小分子对蛋白的亲和性，同时可以对蛋白动态有更好的了解。

Stockwell的研究团队正在把这些优势转向实用，通过“量体裁衣”，设计出完全符合Ras蛋白表面的小分子——首先是在电脑模拟中，随后是在实验室中。“对于这些蛋白，可能全世界任何地方仍然不能找到解决方法。”Stockwell说，“但这件事需要有人做。”

其他人也在密切跟踪K-Ras基因突变。尽管该基因有许多与不同癌症相关联的编码突变，但仅有3种主要由Ras导致的癌症。每种Ras突变都会产生一种活动行为存在些许差异的酶，Der说。“由于这些酶具有不同的特点，如果我们开始思考不同的突变，这些不同的特性可能有助于我们找到该蛋白特殊的弱点。”他说。

Stockwell说，他希望近来Ras蛋白研究的复兴可以激励科学家找到其他可跟踪的靶标，“如果一个地方出现成功，这种成功或许会延伸至其他靶标。”他说，“如果我们想要真正地作出治疗疾病的成果，医学上仍然有广泛的靶标尚未被触及。”

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