小蛋白在慢性HIV感染中起着重要作用-西亚试剂

神经HIV指的是HIV感染对大脑或中枢神经系统的影响，在某种程度上，还包括脊髓和周围神经系统。包括神经病变和痴呆在内的一系列疾病，神经艾滋病毒会导致记忆和思维问题，损害我们过正常生活的能力。

加州大学河滨分校的生物医学科学家领导的一个研究小组利用神经hiv小鼠模型研究了干扰素-β (IFNβ)的作用，干扰素-β是一种参与细胞信号传导的小蛋白质，是人体抵抗病毒感染的自然防御机制的组成部分。研究人员发现，高于或低于正常水平的IFNβ会以一种性别依赖的方式影响大脑:一些变化只发生在女性身上，另一些只发生在男性身上。

领导这项研究的医学院生物医学科学教授马库斯·考尔解释说，当感染引起的IFNβ水平升高时，女性和男性的大脑都会受到保护。他说，如果对感染反应的IFNβ分泌缺失或过低，HIV会立即损害女性和男性的大脑功能。

“然而，IFNβ也控制着其他细胞和大脑功能，如果IFNβ缺失，女性会表现出大脑皮层中称为树突的神经细胞连接减少，而男性则表现出海马中另一种神经细胞连接‘突触前终末’减少。”

树突是高度分支的结构，增加了神经元的接受面。

“矛盾的是，在女性和男性的海马体中，当IFNβ缺失时，HIV对突触前终末的损伤会减少，但在男性中损伤的减少更为明显，”考尔说。

根据研究人员的说法，这项工作增加了科学家对慢性艾滋病毒感染期间先天免疫如何影响大脑的理解。

“到目前为止，我们还不知道正常水平的IFNβ是正常记忆功能所必需的，而IFNβ的缺乏会以性别依赖的方式改变神经细胞成分的产生，”考尔说。

发表在《大脑、行为和免疫》杂志上的研究结果值得注意，因为Kaul和他的团队使用的神经HIV小鼠模型与HIV感染者或PLWH具有脑损伤和功能受损的关键特征，例如记忆受损。

体内几乎所有细胞都能产生IFNβ。Kaul解释说，IFNβ调节神经hiv中炎症因子的产生，并有两个主要作用:(a)它将病毒感染细胞的状态从“正常”改变为“抗病毒”，使细胞对病毒产生不舒服的环境，甚至完全关闭病毒的产生;(b) IFNβ从被感染的细胞和专门的细胞中释放出来，通过感知被感染的细胞，可以警告邻近细胞和整个身体的病毒感染。

“这就是相邻细胞如何适应变得更能抵抗病毒感染，其中一些还会释放额外的抗病毒因子和其他可以促进或限制炎症的因子的混合物，比如被称为CCL3、CCL4和CCL5的细胞因子。”

这项研究是在考尔的实验室进行的。该团队通过将该模型与缺乏IFNβ的小鼠杂交，产生了一种已建立的神经hiv转基因小鼠模型的新变体。研究小组随后分析了转基因小鼠的记忆功能和脑组织，以寻找通常发生在神经hiv中的损伤。

“HIV和其他一些病毒已经发展出一种机制，可以减少甚至阻止超过正常水平的IFNβ的产生，我们对IFNβ在人脑中的作用知之甚少，只知道它可以减少炎症。这是IFNβ用于治疗多发性硬化症的主要原因，多发性硬化症是一种影响全球280多万人的自身免疫性疾病。目前，我们几乎没有关于PLWH患者大脑中存在多少IFNβ及其作用的信息。”

这项研究强调了在没有病毒感染的情况下保持正常水平的IFNβ和在神经hiv或其他病毒感染的情况下保持足够高水平的IFNβ的重要性。

“人体在HIV感染中观察到的许多抗病毒反应并不是针对HIV的，也会发生在其他病毒感染中。”“但与大多数其他病毒感染不同的是，人体无法摆脱艾滋病毒，这削弱了天然IFNβ反应的有效性。”

接下来，该团队计划在PLWH中确认神经hiv模型的发现。

“为此，我们需要调查那些同意在死后捐赠用于研究的PLWH组织，最终，我们希望将IFNβ发展成为神经hiv患者的一种治疗方法。”

第二个相关研究

这一实验室的另一项研究计划发表在2024年5月的《大脑、行为和免疫》杂志上。

“这项研究为我们理解先天免疫和炎症机制如何在慢性艾滋病毒感染期间影响大脑增加了另一个重要方面，”考尔说。

这项研究表明，完整的HIV及其病毒包膜蛋白gp120都能引起巨噬细胞(一种白细胞)释放半胱氨酸白三烯(CysLTs)，这是一种促炎介质。该研究首次表明，cylts是两种主要HIV类型中最常见的HIV-1诱导的巨噬细胞神经毒性的关键成分。

“我们的工作的潜在转化价值是证明一种经食品和药物管理局批准的哮喘药物，可以抑制cylts的主要受体，也可以预防hiv诱导的神经毒性。

来源：AAAS

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